Sextou com Música… E artigo polêmico sobre Doença de Alzheimer

O artigo foi dica super-master do nosso colega neurologista Dr. Paulo Caramelli (UFMG), um artigo publicado no LA Times, dessa semana, que comenta o plano em curso (já em construção (!!!!), de ampliar os critérios de Doença de Alzheimer para incluir assintomáticos com biomarcadores… Babaaaaaaadoooooo!!!!!!

E nossa música da semana – uma banda bem legal que curto bastante, Driver Era, com “Fade”  – trocadilho básico para não perder meu costume  ;)))))))))))))))))

Cuidem-se… !!!!

 

LINKS

Petersen M. Inside the plan to diagnose Alzheimer’s in people with no memory problems — and who stands to benefit. LA Times. Feb 2024.

 

Donanemab em DCL e Alzheimer inicial: Resultados publicados na AAIC 2023

Por Maramélia Miranda **. 

Tags: anticorpo anti-amilóide; anticorpo monoclonal; alzheimer; tratamento; donanemab; lecanemab; aducanumab; amilóide cerebral; PET amilóide, estudo TRAILBLAZER AD2, CLARITY AD.

 

Primeiro, veio o aducanumab. Resultados controversos, aprovação às pressas pelo FDA em 2021, com a polêmica de pedido de demissão coletiva de comitê diretivo dos órgãos reguladores americanos, depois da aprovação a toque de caixa da droga, por causa dos resultados conflitantes de estudos fase 2 e 3.

Segundo, o lecanemabe, resultados do estudo CLARITY AD apresentados e publicados em 2022, testado em declínio cognitivo leve (DCL) e demência por Doença de Alzheimer (DA) leve, mostrando lentificação do declínio cognitivo e funcional em cerca de 27% – medidos pela escala CDR (soma de caixas, CDR-SB), além de redução de beta-amiloide no PET e outras melhorias e escalas diferentes. Correria e zumzumzum, resultados modestos também comentados, a questão da segurança, com os eventos de ARIA e desfechos fatais em alguns casos tratados, mas o FDA aprova a droga em janeiro de 2023.

Agora, estudo apresentado com grande expectativa na conferência AAIC 2023 em Amsterdan, esta semana, com publicação concomitante na JAMA, temos o terceiro: Donanemab, outro anticorpo monoclonal antiamilóide, testado no trial fase 3 TRAILBLAZER AD 2, em um total de 1736 pacientes com DCL ou DA inicial, que tinham que ter deposição de tau e beta-amilóide nos PETs basais. O desfecho primário foi uma escala diferente do CLARITY AD, a integrated AD Rating Scale (iADRS), escala cognitiva e funcional com 144 pontos, onde menores escores indicam maior comprometimento. De forma diferente, no TRAILBLAZER, os pesquisadores fizeram PET amilóide e PET tau, e dividiram os sujeitos estudados em população geral e população com depósitos no PET tau classificados como baixo/médio, e fizeram as análises do impacto do tratamento nestes dois grupos. Outra coisa diferente do estudo foi que, atingindo-se uma redução de beta-amilóide pré-planejada pelo PET amilóide, os participantes do grupo ativo de tratamento pararam de receber as infusões EV mensais da droga do estudo, e recebiam placebo. Isso ocorreu em 54% dos pacientes tratados com o anticorpo.

Após 76 semanas, a queda na pontuação da iADRS foi uma média de 3.25 ([95% CI, 1.88-4.62]; P < .001) pontos menor no grupo de tratamento, nos pacientes com depósito de tau baixo e médio, e de média de 2.92 na população geral ([95% CI, 1.51-4.33]; P < .001), significando uma lentificação da progressão da doença de 35% e 22%, respectivamente.

Na escala CDR-SB, após o período de follow-up, a progressão/pontuação foi menor em 0.67 pontos ([95% CI, −0.95 to −0.40]; P < .001) no grupo com depósito de tau baixo e médio, e de 0.7 menor [95% CI, −0.95 to −0.45]; P < .001) no grupo total. Houve 3 mortes no grupo ativo, e uma no grupo placebo, e 24% dos pacientes tratados com o donanemab tiveram alterações de imagem como edema e efusões, sendo 1/4 destes com sintomas. 

Em resumo, o uso de donanemab EV em infusões mensais por um período limitado, até o clareamento dos depósitos no PET amiloide, após 76 semanas de seguimento, mostrou um impacto na progressão da doença DCL e DA inicial, de forma significativa e mais proeminente naqueles com PET tau com menor deposição, e quase sem diferenças nos portadores de PET tau com alta deposição (resultados de análise post-hoc).

Este estudo abre um horizonte para: 1) Tentar implementar esta classe de drogas na prática clínica, considerando o alto custo do medicamento, mas com uma previsibilidade de período mais curto, limite de tempo; 2) Fortalece a teoria tauísta, a partir do momento em que demonstra maior benefício da droga aos portadores de menor depósito de tau cerebral; 3) Complica um pouco mais a seleção e critérios para indicar a droga aos pacientes, uma vez que seleciona os pacientes com dois tipos de PET – amiloide e tau.

Enfim.

Esperança. Para os pacientes e suas famílias.

E bronca. Para familiares, governos, gestores de saúde, fontes pagadoras e seguradoras de saúde. Custo será alto, e a logística de indicar, selecionar, seguir a médio e longo prazo, será custosa também.

Vamos ver no que vai dar.

 

LINKS

1. Budd Haeberlein et al. Two randomized phase 3 studies of aducanumab in early Alzheimer’s disease. J Prev Alzheimers Dis. 2022

2. Rabinovici  GD. Controversy and progress in Alzheimer’s disease: FDA approval of aducanumab. N Engl J Med. 2021

3. van Dyck et al. Lecanemab in early Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2023

4. Sims et al. Donanemab in early symptomatic Alzheimer disease: the TRAILBLAZER-ALZ 2 randomized clinical trial. JAMA 2023. 

Diretrizes Brasileiras sobre Demência

Artigos foram publicados, com suas recomendações específicas, na revista Dementia and Neuropsychologia, edição de setembro de 2022. As recomendações foram apresentadas em subtópicos, relacionados a seguir:

CCL (comprometimento cognitivo leve) e Demência – Diagnóstico

Doença de Alzheimer – Critérios para diagnóstico

Demência Frontotemporal (DFT) – Diagnóstico

Comprometimento Cognitivo Vascular (CCV) – Diagnóstico

Demência no Parkinson e Corpos de Lewy – Diagnóstico e Manejo

Tratamento da Demência

Tratamento de fase avançada de Demência

Lecanemab em Doença de Alzheimer: Veja bem…!!!

Vamos ser críticos.

Foi publicado o paper do estudo Clarity AD trial, estudo da droga Lecanemab, um anticorpo monoclonal desenvolvido pela empresa japonesa Eisai Co. conjuntamente com a BioArtic (sueca), utilizada no ensaio clínico financiado pela poderosa Biogen. Foi apresentado no congresso de Clinical Trials on AD Meeting, que acontece em San Francisco, com publicação simultânea na NEJM.

Sim.

Estamos falando de dinheiro. Muito dinheiro.

Um mercado gigante, numa doença altamente prevalente, e piorando – por causa do envelhecimento da população, onde até hoje, não existia terapia realmente efetiva para barrar a evolução da doença.

E estamos falando de esperança.

Muitas famílias desesperadas, querendo alguma terapia que funcione de verdade.

Estamos falando em uma linha de moléculas altamente efetivas para diversas doenças, com alto custo, mas promissoras. Na DA, conseguem reduzir a carga de amilóide cerebral, mas até então, não conseguiam transformar essa retirada do amilóide em resultado clínico.]

Estamos falando em resultados de desfecho clínico positivos, com p< 0.001 para as escalas clínicas e funcionais utilizadas no trial. Mas aí é que está o ponto!

p< 0.001 em que?

Numa escala clínica, a CDR-SB (a mesma conhecida CDR, com pontuação da soma de caixas), onde a pontuação em um ano e meio de tratamento aumentou em 1.21 no grupo lecanemabe, e 1.66 no grupo placebo… Diferença de 0.45…??? Diferença de 0.45 numa escala… De até 18 pontos?!?

Vale uma droga que te dá 0,5 de CDR de vantagem, em um ano e meio de tratamento?

Vamos ver… Vamos ler… Vamos pensar.

Claro que se trata de estudo importante, landmark, mas tomemos cuidado com a panaceia que irá acontecer, achando-se que é um milagre dos deuses.

Importante: Observar as reações adversas, descritas pelos autores como leves, maioria assintomáticas, que inclusive não levaram à descontinuação da droga e remitiram em cerca de 4 meses. Mas tem uma parte assintomática, associada a carreadores de APOE, sobretudo homozigotos.

Na boa: 17% de ARIA-H (hemorragias cerebrais) e 13% de ARIA-E (edema focal cerebral)… Preocupante.

Vale quanto custa? E o quanto devolve (de bom, e de ruim) ??????

A conferir.

 

LINK

van Dick et al. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. NEJM 29 nov 2022.

Eisai presents full results of lecanemab clinical trial. In: //investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/eisai-presents-full-results-lecanemab-phase-3-confirmatory

Refrigerantes Diet aumentam risco de AVC e Demência

Você é igual a muitos, como eu e alguns amigos e amigas fanáticas, que addooooooooram (ou adoravam) uma Coca-cola Zero daquelas beeeeemmmmmm geladas?!?!?!

Resultado de imagem para Coca Zero  Resultado de imagem para guaraná zero

Deu água na boca?!?!?!

Então leia, e tente achar algum erro estatístico no paper abaixo, publicado recentemente pela Stroke.

Depois a gente conversa.

LINKS

Pase et al. Sugar- and Artificially Sweetened Beverages and the Risks of Incident Stroke and Dementia. A Prospective cohort. Stroke 2017. 

Wersching et al. Sugar-Sweetened and Artificially Sweetened Beverages in Relation to Stroke and Dementia. Are Soft Drinks Hard on the Brain? Stroke 2017. Editorial.

Metformina: Vilã ou mocinha??????

Assim fica difícil. Depois de visto o abstract que tinha saído ano passado (paper ainda não publicado), e ter ficado bem feliz com os meus casos de DM tipo 2 usando metformina, na ilusão de estar protegendo seus cerebrosinhos de DA e Parkinson… Aí vem essa.

Okey… Primeiro… Em 2016…

Na conferência americana de Diabetes, um estudo com pacientes veteranos americanos mostrou que o uso de metformina foi protetor para aparecimento de DA, Parkinson e transtorno cognitivo leve, e o efeito foi tão maior quanto maior o tempo de uso da droga…

Vejam os números na coorte estudada de mais de 6 mil pacientes, lembrando que foi estudo retrospectivo:

” (…)  the rates of neurodegenerative disease by cohort were 2.08 cases per 100 person-years for those who received no metformin treatment, 2.47 per 100 person-years for those treated with metformin for less than 1 year, 1.61 per 100 person-years for those treated 1-2 years, 1.30 per 100 person-years for those treated 2-4 years, and 0.49 person-years for those treated 4 years or more. The longer patients took metformin, the less likely they were to develop neurodegenerative disease.”

Agora…

Agora?! Ferrou mesmo!!! O estudo atual incluiu 9300 casos de diabéticos tipo 2, acompanhados por 12 anos. Problema: população de Taiwan. Outro problema: não explicitaram o controle do DM na população. E outro que o paper também não foi publicado. Mas o fato é que a pesquisadora principal encontrou um risco de DP e DA mais do que o dobro nos que usavam metformina…

 

LINKS

Qian S et al. The Effect of Metformin Exposure on Neurodegenerative Disease among Elder Adult Veterans with Diabetes Mellitus. ADA 2016.

Brauser D. Metformin Use Linked to Increased Dementia, Parkinson’s Risk in Patients With Diabetes. AD/PD 2017. Fonte: Medscape 2016.

“Head Turning Sign”: Viva o Exame Neurológico!!!!!!

Sinal de “Virar a Cabeça”.

Ah…… Você já viu.

Com-certeza!!!!!!!!!!!!!!!!!

Caso clássico: Doente com queixa amnéstica, ou aquele paciente cujos familiares o arrastam à consulta com o neuro, preocupados porque o paciente está esquecido.

Você começa a fazer as perguntas para o doente, e ele (ou ela) constantemente vira a cabeça para o acompanhante, ou familiar, ou cuidador, olhando e pedindo a dica da resposta: “eu… Tenho 67 anos, não é, fulano?”

Ou: “Hoje é… Que dia é mesmo, filho?”…

Procurei no Youtube.com o sinal para ilustrar aqui… Não tem. Resolvi ilustrar com uma fotinho do nosso Presidente-interino e seus super-power ministros. A olhadela que o paciente dá é parecida com essa aí em cima – do Eliseu Padilha pro Temer.

Pois é. Este sinal, descrito desde 1996 em livros textos de Neurologia, mais recentemente foi estudado por alguns grupos, tendo sido um autor japonês o primeiro a tentar correlacionar o sinal propedêutico com demências relacionadas à Doença de Alzheimer (veja link abaixo).

Agora, no Congresso de Neurologia Europeu deste ano, um grupo português apresentou dados interessantes, num estudo com 78 pacientes, divididos em subtipos de TCL (transtorno cognitivo leve) amnéstico, DA e demência frontotemporal.

Vejam só:

A definição de Sinal do Virar a Cabeça neste estudo foi a seguinte: com o paciente sentado à frente do acompanhante (cuidador / familiar), com este posicionado cerca de 1 metro / 45 graus atrás do paciente, o médico perguntava 5 questões predefinidas, e entre elas:  “Quando foi sua última refeição?” ou “Qual data é hoje?” O sinal era graduado em 0-5 pontos de acordo com a quantidade de vezes que o paciente virava a cabeça para pedir ajuda.

Neste estudo português, o Sinal do Virar a Cabeça foi positivo em 83.3% dos casos de DA e em 44.4% no grupo com TCL amnéstico. A sensibilidade para DA foi de 80%, com especificidade mais baixa, 53%. Até correlação entre o sinal neurológico e a proteína tau (P = .002) e fosfotau (P = .002) no LCR veio com significância estatística!!!!!!

É mole!!!!!???? Temos que nos render.

Viva o exame Neurológico. De olho nos sinais!!!!!!!!

REFLEX-TEST

Um abração a Silvana Sobreira, colega Neuro, preceptora da residência de Neurologia em Recife, PE, e seus residentes, que pediram posts sobre semiologia neurológica!!!!

Gente, preciso da ajuda de vocês!!!! Mandem textos!!!!!!

LINKS

Fukui et al. Can the ‘Head-Turning Sign’ Be a Clinical Marker of Alzheimer’s Disease. Dementia and Geriatr Dis 2011.

Anderson P. Head Turning Sign May Help Identify Alzheimer’s. Medscape, Junho 2016.

Guideline para uso de antipsicóticos em Demências

Vamos combinar: prescrever quetiapina para delirium hiperativo e demenciados, qualquer médico prescreve!!!!!

Você… Que é um neurologista fino, estudioso, atualizado, leitor deste modesto blog… Tem a obrigação de saber os detalhes de cada droga, quando usar olanza ou quando preferir risperidona, ou quando aumentar as drogas, ou quando insistir na quetiapina… E quando não aumentar, e simplesmente trocar o agente…

Deve saber os efeitos adversos mais frequentes, os neurolépticos que sedam mais, que controlam agotação melhor, ou seja… Simplesmente tudo!!!!

Portanto, essa diretriz da American Psychiatry Association é leiturinha obrigatória pra nós, neuros.

Nada de quetiapina pra todo mundo, por favor! Senão eu finjo que não conheço vocês todos!!!!

LINK

Reus et al. The American Psychiatric Association Practice Guideline on the Use of Antipsychotics to Treat Agitation or Psychosis in Patients With Dementia. Am J Psychiatry 2016.

Consenso da AAN sobre Hidrocefalia de Pressão Normal

A Academia Americana de Neurologia – AAN, publicou em dezembro passado, um consenso para o diagnóstico e manejo da HPN. Doencinha de difícil diagnóstico, em muitos casos, e pior ainda quando a questão é responder se o tratamento de primeira linha disponível hoje, que é a derivação ventriculo-peritoneal irá ou não funcionar. O artigo traz vários conceitos relativamente novos, além do conhecido tap-test, como escores clínicos que auxiliam a classificação sintomática dos pacientes e variáveis de hidrodinâmica liquórica, como teste de infusão no espaço liquórico, e as medidas de pressão inicial e final após a infusão, para calcular a resistência liquórica, variáveis que podem ser preditoras de resposta positiva ou negativa ao shunt.

Interessante.

LINK

Halperin et al. Practice guideline: Idiopathic normal pressure hydrocephalus: Response to shunting and predictors of response. Neurology 2015.