Tenecteplase x alteplase: The battle begins!!!!

Publicado o estudo EXTENDED-IA TNK, na NEJM, que avaliou a não-inferioridade da tenecteplase (dose 0,25mg/kg, máxima dose 25mg) em relação à terapia trombolítica de primeira linha – a única até então, a alteplase (rTPA), na sua dose habitual e na janela de tempo normal (até 4,5h).

Estudo positivo para não-inferioridade e superioridade (p=0,002 e 0,03, respectivamente), com segurança (desfechos de sangramento) similares.

Agora a questão é a seguinte: Sendo a TNK melhor, sabemos que é mais cara…

Em breve, analisaremos aqui a custo-efetividade, a diferença de custo entre as duas drogas.

Hoje na nossa reunião semanal surgiu a dúvida: será que 25mg de TNK é muito mais caro que 2 frascos de rTPA (dose usualmente aberta para fazer a trombólise nos moldes que fazemos atualmente)?

Mais uma droga para evitar Resultado de imagem para emoji mão apontando…?

LINKS

Campbell et al. Tenecteplase versus Alteplase before Thrombectomy for Ischemic Stroke. NEJM 2018. 

Screening de FA não-tratada na Suécia: STROKESTOP Study

Por Maramelia Miranda

Muito legal…

Publicação da Circulation deste mês. Amo essa revista. Ela é primariamente de Cardio, mas tem umas coisas legais em Epidemio, Imagem, prevenção e fatores de risco cardiovasculares.

E, bem sabemos, a cardio sempre nos deixa comendo poeira… Assim sendo, e assumindo humildemente minha “comida de poeira”, tenho que continuar a comer a poeira deles, sair correndo atrás…

Estudo

Os suecos pegaram uma população sem qualquer histórico de FA, idosinhos bonitinhos suecos de 75 e 76 anos, e fizeram traçados intermitentes de ECG, durante 2 semanas. Usaram aparelho portátil de ECG e fizeram exames diários por 2 semanas. Convidando 13331 idosos para aderirem ao estudo, mais da metade topou.

Resultados

Dos mais de 7000 indivíduos estudados, n=218, 3.0% (95 % confidence interval (CI) 2.7-3.5%) — tinham FA e não sabiam, e 9.3%, (CI 8.6-10.0%, n=666) tinham FA, sabiam que tinham, mas 149 pacientes (2%) não usavam ACO. Dos que não sabiam, 0,5% teve a detecção da arritmia no primeiro ECG.

Fazer ECG seriados, intermitentes, aumentou em 4x a chance de pegar FA.

A prevalência total de FA foi de 12.3% na população estudada.

Mais de 90% dos casos com FA que não sabiam do diagnóstico aceitaram receber terapia preventiva com ACO. O estudo continua, pois os pesquisadores agora vão contar os eventos e se este screening reduzirá realmente as taxas de AVC.

Conclusões do STROKESTOP

Mass-screening for AF in a 75/76-year-old population identifies a significant proportion of participants with untreated AF. Initiation of stroke prophylactic treatment was highly successful in individuals with newly diagnosed AF.”

Ou seja…

Fazer ECG seriados em idosos pode detectar FA… Dependendo da FA e comorbidades, há indicação de ACO. Lembrando que o impacto do uso de ACO em prevenção de AVCi é na redução de ~70% os eventos…

Terapia muito poderosa. Mesmo se pensando na velha warfarina, cuja efetividade é de ~68%.

Segunda coisa: Será que procurar FA assintomática em pacientes com maior risco funciona nos desfechos?

Fazer screening de FA em população idosa assintomática é efetivo para alguma coisa????

Não sei. Só sei de uma coisa. FA pode fechar uma cerebral média.

TC-IH2

E uma cerebral média fechada, meu amigo, é jogo duro (sendo bem boazinha nas palavras)… Que tal prevenir isso aí em cima???? Eu topo!!!!!

LINKS

Svennberg et al. Mass Screening for Untreated Atrial Fibrillation: The STROKESTOP Study. Circulation 2015.

Aronsson et al. Cost-effectiveness of mass screening for untreated atrial fibrillation using intermittent ECG recording. Europace 2015.

Friberg et al. Population screening of 75- and 76-year-old men and women for silent atrial fibrillation (STROKESTOP). Europace 2015.

ESO Conference 2015: REVASCAT, THERAPY, THRACE, AVERT, VAST e DIAS-4!!!

Por Sheila Martins e Maramelia Miranda

Direto de Glasgow, na European Stroke Organisation Conference 2015, vários importantes estudos clínicos foram apresentados esta semana – com publicações simultâneas em importantes revistas médicas. Mais tarde completamos os dados apresentados…

REVASCAT – Estudo espanhol que testou rTPA + trombectomia com Solitaire x rTPA sozinho, apenas em AVCi agudo com oclusão arterial da circulação anterior. Estudo interrompido pela perda do equipoise, depois dos trials de trombectomia, apresentados em Fev 2015. Foi positivo, com maior taxa de independência funcional  — mRS de 0 a 2 em 90 dias de 43.7% vs 28.2%, favoravelmente ao grupo de trombectomia…

THRACE – Seus resultados preliminares foram apresentados. Estudo de trombectomia francês, randomizou pacientes com oclusão arterial para rTPA vs rTPA/trombectomia, até 5h dos sintomas, tendo a revascularização sido feita até o máximo de 6 horas. Foi positivo – diferença de bom desfecho na mRS de 12.1% (P = .016) a favor do grupo submetido à trombectomia.

THERAPY – Estudo de trombectomia usando o sistema Penumbra, foi planejado para mais de 600 pacientes, mas teve de ser parado com 108 casos randomizados, e houve melhores desfechos no grupo com trombectomia, embora sem diferenças estatisticamente significantes (por causa do término do estudo antes da amostra planejada, segundo seu PI…) :/

AVERT – Estudo que testou a mobilização precoce + maior intensidade de fisioterapia no AVC (isquêmico ou hemorrágico) versus terapia convencional. Foi negativo, ou seja, tanto fez fazer mobilização e intensidade de fisio precocemente como pelos guidelines. Tem uns detalhezinhos metodológicos (horas do início da fisio / mobilização, intensodade etc). Ainda não li o trial inteiro. Está na revista Lancet.

VAST – Estudo holandês que analisou stent da artéria vertebral, quando havia estenose > 50% na porção intra ou extracraniana e AVCi associado. Foi interrompido no meio do recrutamento, tendo sido randomizados 115 pacientes. Foi negativo, sem diferenças entre os grupos e com maiores complicações… Adivinhem?! No grupo tratado com stents…!!!!!!

DIAS-4 –

 

LINKS

A maioria dos artigos com acesso FREEEEEE!!!! Corram antes que as revistas resolvam bloquear para assinantes apenas.

Jovin et al. (REVASCAT) Thrombectomy within 8 Hours after Symptom Onset in Ischemic Stroke. NEJM 2015.

The AVERT Trial Collaboration Group. Efficacy and safety of very early mobilisation within 24 h of stroke onset (AVERT): a randomised controlled trial. Lancet 2015.

Saver et al. (SWIFT-PRIME) Stent-Retriever Thrombectomy after Intravenous t-PA vs t-PA Alone in Stroke. NEJM 2015.

Compter et al. (VAST) Stenting versus medical treatment in patients with symptomatic vertebral artery stenosis: a randomised open-label phase 2 trial. Lancet 2015. Este paper está fechado. Só para assinantes.

Níveis muito altos e muito baixos de Vitamina D aumentam mortalidade cardiovascular: Curva J novamente!

Por Maramelia Miranda

Dinamarqueses publicaram no mês passado, online first, no Journal of Clinical Endocrinology and Metabology. Um estudo grande. Mais de 247 mil indivíduos analisados, de centros ambulatoriais da Dinamarca. 100% de follow-up (sistema de saúde local muito organizado, favorecendo o estudo).

Mesma história do álcool.

Só que com o “J” reverso (ou seja, inversamente proporcional ao nível de D).

The-J-Curve_blanksm

 

Recado: Nem tanto, muito menos tão pouco.

LINK

Durup et al. A reverse J-shaped association between serum 25-hydroxyvitamin D and cardiovascular disease mortality – the CopD-study. J Clin Endocrinol Metab 2015. Artigo na íntegra AQUI.

Durup et al. A Reverse J-Shaped Association of All-Cause Mortality with Serum 25-Hydroxyvitamin D in General Practice: The CopD Study. J Clin Endocrin 2012. Primeira publicação do estudo – de 2012.

Dissecando o CADISS: Entenda tudo!!!

Por Jorge Murilo Souza **  e Maramélia Miranda

Gostaram do trocadilho…?  🙂

Estudo

Os autores compararam prospectivamente, se havia diferenças entre dar antiplaquetários ou anticoagulantes na fase aguda de eventos de dissecção arterial cervical extracraniana.

Estudo aberto, prospectivo e controlado – realizados em centros em ingleses (maioria) e na Austrália.

Critérios de inclusão: Sintomas ocorridos nos últimos 7 dias, com diagnóstico de dissecção extracraniana por RM, AngioRM, AngioTC e ou angiografia cerebral.

Critérios de exclusão: dissecções intracranianas, contraindicação para antitrombóticos, gestação.

A decisão do esquema do antiplaquetário ou anticoagulante foi feita pelo médico assistente, após a randomização. A equipe tinha liberdade para decidir sobre dar um antiagregante, dois, combinação (ex.: Aggrenox), usar heparina SC e depois warfarina ou usar direto a warfarina, sem terapia de ponte prévia.

Antiplaquetários utilizados – AAS, aggrenox (AAS/dipiridamol), dupla terapia (AAS + clopidogrel), clopidogrel.

Anticoagulante – heparina + warfarina, ou warfarina apenas.

Desfecho principal medido – em 3 meses – AVC ipsilateral ou morte de qualquer causa.

Resultados

n=250 pacientes incluídos

Braço antiplaquetário – n=126

Braço ACO – n=124

Grupo tratado com antiplaquetários – 24 pacientes foram excluídos po causa da não confirmação da dissecção nos exames de neuroimagem — sobraram 101 casos.

ACO – 28 pacientes excluídos (mesmo motivo) – sobraram 96 casos.

Obs.: Isso ocorreu porque era permitido randomizar apenas com um exame de ultrassom sugerindo dissecção.

Média idade: 49 anos

Características dos sintomas das dissecções: AVCi = 195 casos / Horner = 4 / Cefaleia isolada = 22 / AIT = 29 casos.

Tratamento realizado (aqui, uma das coisinhas discutíveis do estudo)::: AAS – n=22 / Clop – n=42 / AAS + clop – n=35 / Agrenox – n=20 / Dipiridamol – n=1

Desfechos encontrados: poucos… Muito poucos…

Braço antiplaquetário – 3 AVC ipsilateral ou morte

Braço ACO – 1 AVC ipsilateral ou morte

Ou seja…

Tratamentos com resultados iguais, desfechos em pequeníssima quantidade em 3 meses de follow-up, única evidência de um estudo controlado que temos no tema, num estudo que permitiu o uso ou de monoterapia ou de dupla terapia antiplaquetária, com problemas de randomização e confirmação diagnóstica.

serra-alckmin-susto-humor-politico

E agora?

LINKS

The CADISS Investigators. Antiplatelet treatment compared with anticoagulation treatment for cervical artery dissection (CADISS): a randomised trial. Lancet Neurology 2015.

Scott Kasner.  CADISS: a feasibility trial that answered its question. Lancet Neurology 2015.

 

** Jorge Murilo Souza é neurologista, atual R4-Fellow da Neurologia Vascular e NeuroUTI da UNIFESP. Apresentou esta aula incrível pra nós na semana passada, dissecando literalmente o CADDISS. Wilkommen, Jorge!!!!!!

Antiagregar ou anticoagular em dissecções arteriais cervicais??? CADISS publicado!

Por Maramelia Miranda

Wow…! Não me diga…

Então, quer dizer que dar antiagregantes ou anticoagulantes a pacientes com dissecção arterial cervical (apenas dissecção extracraniana, quer seja da artéria vertebral ou carotídea)… Não faz diferença?!

Vejam o número: OR 0·346, 95% CI 0,006–4,390; p=0·66.

Tem uns detalhezinhos metodológicos do estudo muito bem observados pela Dra. Gisele Sampaio e outros neurovasculares, durante uma sessão científica realizada por teleconferência ontem: tipo de antiagregação usada no estudo (dupla terapia antiplaquetária era possível) e problemas na confirmação do diagnóstico durante o trial.

ferriswheel

Roda da ciência: E aí?! Vamos então abandonar a anticoagulação em dissecções de carótidas e vertebrais? Para responder, leiam o artiguinho publicado, segundo lugar dos mais lidos na Lancet Neurology…

 

LINK

The CADISS Investigators. Antiplatelet treatment compared with anticoagulation treatment for cervical artery dissection (CADISS): a randomised trial. Lancet Neurology 2015.

Repercussão: Trombectomia em 2015

 

Captura de Tela 2015-02-12 às 22.38.43

” Talvez o avanço maior no tratamento do AVC neste século…” (José Guilherme Caldas, diretor da Neurorradiologia Intervencionista do InRad-HC-FMUSP, comentando sobre os trials positivos em trombectomia publicados ontem)

 

Captura de Tela 2015-02-12 às 22.39.45

“Em um dia, tivemos mais trials positivos em AVCi agudo do que nos últimos 20 anos.” (Werner Hacke, neurovascular alemão, comentando sobre a série de estudos positivos – ESCAPE, MR CLEAN, EXTEND IA e SWIFT-Prime, apresentados na ISC 2015, em Nashville)

 

Captura de Tela 2015-02-12 às 22.40.27

“EXTEND-IA, ESCAPE e SWIFT PRIME positivos!!! NNT de 3-7!!!! Agora temos 4 trials positivos para trombectomia!!! ” (Octávio Marques Pontes-Neto, neurovascular da FMUSP-Ribeirão Preto, idem)

 

Captura de Tela 2015-02-12 às 22.41.05

“Acho que o emocionante foi ontem (i.e., 11 fev 2015). Agora só virão pequenas notícias.” (Gabriel de Freitas, neurovascular do Rio de Janeiro, comentando hoje – 12 fev, e referindo-se aos Highlights que ainda podem vir e às apresentações do dia 11 fev 2015, do congresso americano de AVC 2015).

 

flavio

“Incrível! Vocês precisavam ter visto! Três trials positivos apresentados em seguida e todos aplaudindo!!!”(Flávio Carvalho, neurovascular da UNIFESP e Hospital Albert Einstein, em mensagem enviada logo após a apresentação dos estudos em Nashville, na ISC 2015)

 

mara

“Será antes e depois de 11 de fevereiro de 2015.” (eu, Maramelia Miranda, neurovascular da UNIFESP, conversando online com José Guilherme Caldas, neurorradiologista do InRAD-FMUSP, sobre o impacto que estes estudos terão na prática neurovascular a partir de agora)

ESCAPE Trial (Swift e EXTEND): Neurointervenção 3x funciona em AVCi agudo!

Por Flavio Carvalho e Maramelia Miranda

Direto de Nashville – International Stroke Conference 2015!!!!!

O ESCAPE Trial foi apresentado hoje, com acesso online simultâneo na homepage da NEJM… Covidien (patrocinadora do trial) comemorando… A apresentação do primeiro slide no centro de convenções, aplaudida.

A seguir, foram apresentados os estudos EXTEND IA e Swift Prime, todos POSITIVOS para a terapia endovascular em agudos com AVCi. Depois mais resultados do MR CLEAN que havia sido apresentado no ano passado. A reação da plateia, cansada de anos e anos com estudos negativos na área, foi eufórica, com aplausos, e mais aplausos…

neuroradiol

Portanto, nós neurologistas também ficamos muito felizes com novas evidências, mais uma opção do que fazer para os nossos pacientes!!!!!!!

Vejam os detalhes do ESCAPE, e abaixo os links dos outros 3 estudos de neurointervenção:::::: (corram, não sei quanto tempo os papers vão ficar com acesso free na revista)

Goyal et al, from ESCAPE Trial Investigators. Randomized Assessment of Rapid Endovascular Treatment of Ischemic Stroke. NEJM 11 feb 2014.

BACKGROUND. Among patients with a proximal vessel occlusion in the anterior circulation, 60 to 80% of patients die within 90 days after stroke onset or do not regain functional independence despite alteplase treatment. We evaluated rapid endovascular treatment in addition to standard care in patients with acute ischemic stroke with a small infarct core, a proximal intracranial arterial occlusion, and moderate-to-good collateral circulation.

METHODS. We randomly assigned participants to receive standard care (control group) or standard care plus endovascular treatment with the use of available thrombectomy devices (intervention group). Patients with a proximal intracranial occlusion in the anterior circulation were included up to 12 hours after symptom onset. Patients with a large infarct core or poor collateral circulation on computed tomography (CT) and CT angiography were excluded. Workflow times were measured against predetermined targets. The primary outcome was the score on the modified Rankin scale (range, 0 [no symptoms] to 6 [death]) at 90 days. A proportional odds model was used to calculate the common odds ratio as a measure of the likelihood that the intervention would lead to lower scores on the modified Rankin scale than would control care (shift analysis).

RESULTS. The trial was stopped early because of efficacy. At 22 centers worldwide, 316 participants were enrolled, of whom 238 received intravenous alteplase (120 in the intervention group and 118 in the control group). In the intervention group, the median time from study CT of the head to first reperfusion was 84 minutes. The rate of functional independence (90-day modified Rankin score of 0 to 2) was increased with the intervention (53.0%, vs. 29.3% in the control group; P<0.001). The primary outcome favored the intervention (common odds ratio, 2.6; 95% confidence interval, 1.7 to 3.8; P<0.001), and the intervention was associated with reduced mortality (10.4%, vs. 19.0% in the control group; P=0.04). Symptomatic intracerebral hemorrhage occurred in 3.6% of participants in intervention group and 2.7% of participants in control group (P=0.75).

escape-TRIAL

CONCLUSIONS. Among patients with acute ischemic stroke with a proximal vessel occlusion, a small infarct core, and moderate-to-good collateral circulation, rapid endovascular treatment improved functional outcomes and reduced mortality. (Funded by Covidien and others; ESCAPE ClinicalTrials.gov number, NCT01778335.)

 

LINKS dos Estudos (artigos)

MR CLEAN

ESCAPE

SWIFT-PRIME

EXTEND-IA

ARUBA Trial: O que é melhor nas MAVs assintomáticas?

Por Maramelia Miranda (Atualizado em Fev 2016)

Ainda é o tratamento clínico.

AVM image

Esta foi a conclusão dos resultados do estudo ARUBA, até o momento o maior estudo prospectivo e controlado a analisar as intervenções possíveis hoje (tratamento médico, cirúrgico, endovascular e radiocirúrgico) para este tipo de lesão vascular.

+++ Estudo ARUBA em 2016: Não tratar MAVs assintomáticas

O ARUBA foi inicialmente apresentado no congresso europeu do ano passado, e noticiamos os seus iniciais resultados aqui no nosso Blog. Na época, muitas críticas de neurocirurgiões e intervencionistas a respeito do seguimento curto destes pacientes e sobre a possibilidade dos casos mais jovens terem maior risco de sangramento futuro, com desfechos desfavoráveis médio ou longo prazo. Agora os dados foram discutidos em Nice, no European Stroke Conference deste ano, ocorrido semana passada, e publicados na edição de fevereiro de 2014 da revista Lancet.

Dos 223 pacientes incluídos no trial, com uma média de seguimento de 33 meses, 114 casos foram tratados com intervenções e 109 conservadoramente (medicações para sintomas clínicos).

10·1% dos pacientes do grupo clínico atingiram o end-point primário de morte ou AVC; no grupo submetido às intervenções, 30·7% (não à toa o NIH mandou interromper o estudo antes do n calculado e planejado…).

O risco do desfecho analisado (morte ou AVC) foi significativamente maior no grupo de tratamento invasivo (HR 0·27, 95% CI 0,14-0,54). O número de AVCs (45 vs 12, p<0,0001) e déficits neurológicos não relacionados ao AVC (14 vs 1, p=0,0008) foi bem menor no grupo submetido ao tratamento clínico.

Os neurocirurgiões vasculares irão detestar; os neurorradiologistas intervencionistas, pior ainda… Mas é a tal história… Estatística é estatística. Evidência é evidência. E quando um trial é financiado pelo NIH e NINDS, realmente ficamos rendidos sob o contexto de uma confiável imparcialidade científica, nem sempre vista em estudos financiados pela indústria.

Para quem quiser conferir o estudo inteirinho, mais links abaixo.

LINKS

Mohr et al. Medical management with or without interventional therapy for unruptured brain arteriovenous malformations (ARUBA): a multicentre, non-blinded, randomised trial. Lancet 2014.

Novos dados do Estudo ARUBA apresentados em 2016 – Estudo ARUBA em 2016: Não tratar MAVs assintomáticas

tags: MAV, malformação arteriovenosa, tratamento cirúrgico, embolização, radiocirurgia, neurointervenção, MAV incidental, assintomático.

Quando parar o natalizumab na Esclerose Múltipla? Estudo RESTORE

Por Maramélia Miranda

O uso de Natalizumab (Tysabri) para pacientes com Esclerose Múltipla (EM) na forma remitente-recorrente que não respondem bem ao tratamento com imunomoduladores convencionais, ou para aqueles casos considerados mais graves e agressivos, já é uma estratégia de tratamento da EM bem estabelecida na literatura. Entretanto, tendo em vista o risco maior do desenvolvimento da Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LEMP) após o segundo ano de uso dessa terapia, sobretudo nos pacientes com JC vírus positivo e/ou imunossuprimidos previamente, a parada das infusões de natalizumab deve ser um ponto a ser considerado em boa parte dos casos tratados.

tysabri

Os resultados do maior trial clínico prospectivo e randomizado que avaliou a evolução dos doentes quando da parada do natalizumab em pacientes com EM estável sem doença ativa, foram publicados este mês, ASAP, na Neurology. O paper está aberto – Open Access, para assinantes e não-assinantes da revista – AQUI.

Estudo

Foz e colaboradores avaliaram um grupo de 175 pacientes livres de lesões ativas na RM do crânio de base, sem surtos há pelo menos um ano de tratamento com natalizumab, e dividiram estes casos em 3 braços: um para continuar a droga, outro que descontinuou e tomou placebo, e um terceiro grupo que trocou natalizumab por imunomoduladores outros (interferon 1a, glatiramer ou metilprednisolona). Avaliaram sistematicamente todos estes casos quanto à taxa de novos surtos, bem como neuroimagem dos pacientes estudados a cada 4 semanas, a fim de medir a atividade da doença pela RM, ao final da 24. semana de parada do natalizumab.

Resultados

Após 24 semanas de avaliação, as taxas de atividade de doença pela RM foram 46%, 40% e zero, nos grupos placebo, outros imunomoduladores e natalizumab, respectivamente.

Após 24 semanas de avaliação, recorrência de surtos clínicos ocorreram em 17% dos usuários de placebo, 19% dos que usaram outras drogas e em apenas 4% no grupo que continuou o Tysabri.

E agora?

O Tysabri é efetivo nestes casos. Alguém duvida? 

Os imunomoduladores tradicionais, por outro lado, não fazem nem cócegas…

O problema do Tysabri é o uso a longo prazo, sobretudo nos JC positivos e ex-usuários de imunossupressores (veja artigo abaixo), onde há um risco maior do desenvolvimento da LEMP.

Nos casos com JC vírus negativo, não há muita dúvida: tem que deixar o natalizumab enquanto puder, mais de 2 anos… E vai fazendo…

PML-radiopaedia
Exemplo de LEMP em paciente com EM. Fonte: radiopaedia.org.

Nos casos com sorologia positiva, em tese, temos um problema: deixar a droga aumenta a chance de LEMP; descontinuá-la invariavelmente fará com que, segundo este estudo, cerca de 40-50% dos pacientes recorram radiologicamente, e pelo menos 20% tenham novos surtos. E mais: pelo RESTORE, não adianta muito dar imunomoduladores para estes doentes (a atividade da doença pela RM foi quase a mesma com placebo ou drogas outras!)… Comparando cabeça-cabeça as diferentes drogas usadas no RESTORE, o interferon-beta-1a foi um pouco melhor do que o glatiramer e corticóides (embora tenha havido um viés de seleção nos braços do estudo, desfavorecendo o grupo do glatiramer (EDSS maior; provável doença pior) — vejam o artigo todo e tabelas.

JC virus
JC Virus, natalizumab e EM: Beco sem saída?!

 

LINKS

Fox et al. MS disease activity in RESTORE: A randomized 24-week natalizumab treatment interruption study. neurology 2014.

Sormani & Stefano. Natalizumab discontinuation in the increasing complexity of multiple sclerosis therapy. Neurology 2014.

Natalizumab-Associated PML. NEJM 2012.