Natalizumab em Esclerose Múltipla: Menos é mais.

O ACTRIMS 2018 em San Diego, em janeiro deste ano, trouxe algumas novidades… E entre as apresentações, uma merece nossa atenção, pois pode – definitivamente – mudar um pouquinho o manejo nos casos de tratamento em casos de EM mais ativos.

Um grupo de pesquisadores americanos (New York University) demonstrou que doses menos frequentes de Natalizumab, a cada 35-43 dias, em comparação com a dose padrão, a cada 4 semanas, associou-se a um risco significativamente menor de desenvolvimento de leucoencefalopatia multifocal progressiva – PML, a mais temida das complicações com este tratamento. Este achado foi em pacientes com EM e teste de JC positivos.

O mesmo grupo já havia publicado em 2016 achado de eficácia similar em doses estendidas. E isso já é uma prática em casos selecionados.

O estudo foi feito com base em um registro enorme, feito de forma obrigatória nos EUA como parte do programa de prescrição do Tysabri, de avaliação de risco de quem usa Natalizumab. Portanto, pessoal, foi financiado pela indústria, a Biogen.

O registro tem mais de 90 mil pacientes com EM, é chamado de registro TOUCH, e expressa a prática clínica de vida real dos pacientes com EM em regime de Natalizumab nos EUA, com uma das drogas mais efetivas e das mais usadas no mundo inteiro, no manejo de EM mais grave e mais ativa.

Os autores do estudo avaliaram os pacientes tratados com a droga e sorologia JC positiva – n= 35132 casos. A partir desta população, dividiram-na em dois grupos: os que tomaram o Natalizumab a cada 3-5 semanas versus os que tomaram em dose de intervalo estendido, a cada 5-12 semanas (em inglês – denominaram extended-interval-dosing – EID). o risco de PML foi comparado nos dois grupos, ajustados para variáveis como idade, sexo, uso prévio de imunossupressão e número de infusões.

Resultados

Dose média do intervalo padrão = 29 dias.

Dose média do EID = 36 dias.

Mudança da dose padrão para estendida = ocorreu na grande maioria das vezes em casos com mais de 2 anos de uso da droga, ou seja, aqueles com maior risco de desenvolver PML.

Incidência de PML por 1000 pacientes = 1,23 no grupo EID vs 3,96 no intervalo padrão. Isso significou uma redução de até 94% de risco de desenvolver PML…

No grupo de EID = PML risk (hazard ratio [HR], 0.06; 95% confidence interval [CI], 0.01 – 0.22; P < .0001). Números abaixo. Aqui pra nós: números bem convincentes, não?!

Table. Cumulative Probability of PML in Primary Analysis (Fonte: Medscape.com)

Time Point

PML Cases/Patients at Risk (n/n)

Standard Dosing

EID

5 y

45/4236

0/958

7 y

74/1823

3/515

Vejam só que isso foi num registro de casos JC positivos, com variabilidade de intervalo de dose, estudo retro, não controlado, de banco de dados, com todas as críticas que possam fazer.
Mas é extremamente interessante mesmo.
A pergunta que fica é a seguinte…: Será que devamos extrapolar estes resultados e fazer natalizumab em dose estendida desde o começo a partir de agora, mesmo em casos JC negativos????

Vamos ver os próximos capítulos da coisa. Curiosos? Abram os links abaixo. Tem até o poster apresentado, em PDF.

LINKS

Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ACTRIMS). LB250. Presented February 2, 2018.

Poster apresentado no ACTRIMS – AQUI.

C Helwick. Less Frequent Natalizumab Dosing Dramatically Reduces PML Risk. Medscape 2018. 

Ryerson et al. Extended interval dosing of natalizumab in multiple sclerosis. BMJ 2016.

Hipovitaminose D é fator de risco para Esclerose Múltipla

Um estudo grande, de uma coorte finlandesa de mais de 800.000 mulheres, avaliou a ocorrência de EM na população com biobanco coletado, e encontrou 1.092 casos de surgimento da doença. Comparando com casos-controle (n=2.123) na mesma área de residência dos casos, os pesquisadores da Harvard encontraram números interessantes, que vem, mais uma vez, confirmar a relação de causalidade entre a hipovitaminose D e a ocorrência de EM.

Grifo o texto do Abstract do artigo, publicado na Neurology em setembro passado:

“Results: A 50 nmol/L increase in 25(OH)D was associated with a 39% reduced risk of MS (RR 0.61, 95% CI 0.44–0.85), p = 0.003. Women with 25(OH)D levels <30 nmol/L had a 43% higher MS risk (RR 1.43, 95% CI 1.02–1.99, p = 0.04) as compared to women with levels ≥50 nmol/L. In women with ≥2 samples, MS risk was 2-fold higher in women with 25(OH)D <30 nmol/L as compared to women with 25(OH)D ≥50 nmol/L (RR 2.02, 95% CI 1.18–3.45, p = 0.01).”

LINKS

Munger et al. 25-Hydroxyvitamin D deficiency and risk of MS among women in the Finnish Maternity Cohort. Neurology 2017. 

Marrie & Beck. Preventing multiple sclerosis To (take) vitamin D or not to (take) vitamin D? Neurology 2017. Editorial.

NMO no Brasil e uma provocação

Nunca é demais ler sobre NMO.

Muito interessante o artigo original da Dra. Maria Cristina Del Negro, do Sarah de BSB, que descreve sua série clínica de NMO na revista Arquivos de Neuropsiquiatria deste mês, e inclui no seu artigo uma mini revisão, de relance (última tabela do artigo), com todos os casos publicados pelos demais autores especialistas da área no nosso país, de 2002 até hoje. A tabela é um retrato da doença e a evolução de como se conseguiu avançar nela (número de casos, investigação, percentual de sorologia disponível, etc…) aqui no país.

E tão interessante quanto o artigo original é o editorial, do Dr. Tarso Adoni, que lança a chama de se tentar criar um registro nacional, além de outras coisitas “mas”.

A despeito das dificuldades que enfrentamos, onde temos que, como médicos brasileiros, trabalhar em 3 ou mais lugares, para ganhar decentemente, pagar nossas contas, e ao mesmo tempo, ensinar, fazer pesquisa, estudar, atuar em hospitais públicos sucateados, sem verba adequada para cuidar dos doentes, sem verba em pesquisas… Sem remuneração adequada para os residentes, fellows e pesquisadores…

É preciso ter união, esquecer o glamour da academia, o orgulho, o medo de se perder, tentar esquecer os entraves que temos, tentar vencer estes obstáculos, e pensar que juntos, temos mais força. Isso vale para todas todas todas as sub-áreas da Neurologia. Não é fácil ter motivação diante do cenário que nos cerca. Mas seria interessante juntar as mentes, como dos neuros, dos professores, pegar o pessoal da TI, programadores, pessoas inovadoras, aqueles que puxam os pensadores-sonhadores para o chão – os chamados executores, pegar os empreendedores, e os filantropos-investidores (quem sabe?! acho que temos no nosso país o pessoal que tem a grana pra colocar nisso)… E tentar fazer a coisa acontecer.

Termino minha auto-terapia do dia, desabafando e filosofando a minha tristeza sobre toda essa situação acima descrita (ahhhh se houvesse fluoxetina ou o tal do Brintellix na veia…)… Bem, termino com uma frase incrível do Dr. Tarso Adoni no seu editorial:

“We must realize that now it is time to take a step further, moving beyond papers that repeat and confirm to exhaustion the clinical and epidemiological data of <NMOSD> “.

Essa frase é um código. Que tal escrevermos esse código???? Alguém aí disposto??????

Guidelines para Esclerose Múltipla

Finalmente, estão quase para sair dois importantes guidelines – americano e europeu, para o tratamento da esclerose múltipla (EM). No recente ECTRIMS que aconteceu em Londres este mês, o comitê do ECTRIMS em conjunto com a Academia Europeia de Neurologia (EAN) debateu este iminente consenso em uma das sessões apresentadas.

Nos EUA, a Academia Americana de Neurologia postou no seu site – AQUI, uma espécie de consulta pública aos neurologistas, para o envio de feedbacks até a data de 8 de outubro.

LINKS

Review and Comment on Disease-modifying Therapies for Multiple Sclerosis Evidence-based practice guideline. Site da AAN.

Esboço do Guideline proposto pela AAN.

Tratamento da Esclerose Múltipla – BCTRIMS 2016

O congresso, acontecendo em São Paulo estes dias, apresentou em sessão plenária a proposta de consenso do tratamento medicamentoso para a Esclerose Múltipla, com algoritmo atualizado com as indicações das drogas modificadoras de doença, a ser publicado em breve, e enviado para as autoridades do Ministério da Saúde. O tratamento coadjuvante será posteriormente apresentado, muito provavelmente em Belo Horizonte, este ano.

Abaixo, clique para ampliar e fazer o download do algoritmo.

Tratamento-Esclerose-Multipla

BCTRIMS-2016-EM-TX

ORATORIO: Esperança para EM primariamente progressiva

Oremos!!!!!!

Vamos ter que rezar muito…

O nome do estudo é bem providencial. ORATORIO.

Depois do sucesso que foi esta droga no ECTRIMS no ano passado, mais dados de subgrupos do estudo fase 3 ORATORIO, usando o Ocrelizumab – anticorpo monoclonal que depleta seletivamente as células B CD20+, foram apresentados numa sessão do ACTRIMS, que ocorreu em New Orleans na semana passada. A mesma droga já tinha se mostrado benéfica para EMRR no estudo OPERA.

Agora, mais uma evidência de que talvez tenham encontrado, finalmente, alguma coisa que mude o curso da EMPP (esclerose múltipla primariamente progressiva)…

O desfecho medido neste trial foi o tempo de início da doença para a progressão da incapacidade de forma sustentada, definida como um aumento do escore de EDSS – Expanded Disability Status Scale, de forma sustentada por no mínimo 12 semanas. Complicadinha esta definição?

É mesmo.

EMPP é assim. Tudo complicado. Quadro clínico estranho, evolução progressiva, métrica de incapacidade difícil de definir, e assim vai…

Além do desfecho primário (acima) – variável onde foi observada redução de risco de 24% com o ocrelizumab (P = 0,0321), outros desfechos secundários, como tamanho das lesões em T2 (7,4% de aumento vs 3,4 redução do baseline, P < 0,0001), taxa de perda volumétrica encefálica (redução de 17,5% de risco, P = 0,02) e  melhora na velocidade da marcha (P = .04) também foram estatisticamente diferentes entre os grupos estudados, após um follow-up de 120 semanas dos 732 pacientes avaliados no ORATORIO.

Amém. Finalmente algo bom para EMPP?

E de onde vem este nome? Esperem, vou ver aqui… Já já falo (escrevo…)…

LINKS

Montalban et al. Baseline Demographics and Disease Characteristics from ORATORIO, a Phase III Trial Evaluating Ocrelizumab in Patients with Primary Progressive Multiple Sclerosis. Poster na AAN 2015.

More Results Released from Positive Phase III Clinical Trial of Ocrelizumab in Primary Progressive MS.

10.400 UI por dia de vitamina D em Esclerose Múltipla: Seguro

Importante estudo americano, realizado em 3 importantes centros dos EUA – na Johns Hopkins, Stanford e Duke, liderado pelo Dr. Calabrese, um dos expoentes neuroimunologistas atualmente.

Embora pequeno, é um estudo randomizado e controlado, envolvendo pacientes com EM, e foi publicado no finalzinho do ano de 2015 na Neurology. Avaliou 40 pacientes portadores da doença, comparando a dose de 800 vs 10.400 UI de colecalciferol (D3) como suplementação ao esquema de tratamento da EM.

Importante do estudo: mesmo com poucos dados, os autores resolveram publicar os resultados do follow-up de 6 meses, para divulgar que esta dose é plenamente segura, e mais, provocou efeitos imunomoduladores in vivo nos pacientes que usaram a dose maior. Sendo um seguimento pequeno, não houve diferenças em relação ao desfecho de número de surtos, que ocorreu em um caso em cada subgrupo avaliado.

É um passo importante para, primeiro, reconhecer que esta reposição é realmente benéfica – do ponto de vista imunológico, aos pacientes; segundo, importante para retirar o estigma que ainda existe – do medo de se aumentar as doses de reposição diárias para níveis de 5000 ou 10.000 UI ao dia.

Com este estudo, o respaldo é muito maior para o uso de doses como esta…

10milUI

Vitamina D: Reponha em EM, sem medo.

LINK

Sorticos et al. Safety and immunologic effects of high- vs low-dose cholecalciferol in multiple sclerosis. Neurology 2015.